hirdetés
hirdetés

A kivonás és a kémiai szintézis drága és bonyolult

Cannabinoid-előállítás bioreaktorban

Míg a cannabinoidgyártás hagyományos módszere a hatóanyag növényből történő kivonása, a legújabb tudományos trend szerint a biomérnökök génmódosított baktériumokkal vagy gombákkal termeltetnek bioszintetikus molekulákat. A szabadalmakat a hatóanyag-tartalom fokozásának és a természetben nem fellelhető cannabinoidok előállításának módszereire, illetve az elfogyasztott hatóanyag felszívódását segítő találmányokra nyújtják be.

hirdetés

2017-ben a WHO drogfüggőséggel foglalkozó szakértői bizottsága (Expert Committee on Drug Dependence/ECDD) megállapította, nincs értelme annak, hogy a kender (Cannabis sativa) nem pszichotrop hatóanyagát, a cannabidiolt a nemzetközi kábítószer-egyezmények szerint kezeljük. Azóta a gyulladás- és görcsgátló, fájdalom- és hányingercsillapító, altató, nyugtató, antipszichotikus cannabidiolt (CBD) azokban az országokban is hatalmas mennyiségben árulják étrend-kiegészítőként forgalmazott termékekben, ahol egyébként orvosi kannabiszprogramok is működnek.

Szabadalmi aranyláz

„A CBD jelenleg – alapos tudományos vizsgálatok és megfelelő piacfelügyelet hiányában – az átlagember vallása” – nyilatkozta a Nature tudományos magazinnak a New Yorkban epilepszia-központot vezető Orrin Devinsky. Kollégája rosszallóan hozzátette: „Bár a városban már szinte bármelyik kávézóban kapható CBD-termék, a tudományos vizsgálatokat még ma is nehéz engedélyeztetni, és extrém módon drágák. A CBD kivonása a kenderből igen bonyolult, ezért 1 grammjáért 67 dollárt is elkérnek.” Ezen a helyzeten akarnak változtatni az Észak-Amerikában és Nyugat-Európában gomba módra szaporodó szintetikus biológiai cégek, amelyek növénytermesztés vagy a cannabinoidok strukturális komplexitása miatt szintén nehéz kémiai szintézis helyett bioreaktorban állítanák elő a molekulákat. A cél az olcsóbb, hatékonyabb és megbízhatóbb hatóanyag-termelés (a kenderben eddigi ismereteink szerint 142-féle cannabinoid és többszázféle egyéb bioaktív molekula van, ezek közül csak egy a pszichoaktív hatású, eufóriát okozó, kábítószernek minősülő tetrahidrocannabinol/THC).

A cannabinoidgyártás során a szintetikus biológiai cégek a génsebészet eszközeivel baktériumokat, gombákat és zöld algákat tesznek képessé növényi hatóanyagok termelésére. A németországi Farmako 2018-ban 36 tonna baktérium által előállított cannabinoid szállítására szerződött, a torontói székhelyű Cronos Group pedig azt tervezi, hogy élesztőgombában előállított CBD-jének kg-ja hamarosan kevesebbe fog kerülni 1000 dollárnál. Jay Keasling, a Kaliforniai Egyetem szintetikus biológusa és munkatársai 16 genetikai módosítást hajtottak végre az élesztőben (egyes génjeit kikapcsolták, más, baktériumokból és a kendernövényből származó géneket pedig beültettek), aminek eredményeképpen a gomba egyszerű cukorból (galaktóz) többféle cannabinoidot is létre tud hozni. Az ipari méretű előállítás kifejlesztése után ezzel egyrészt lehetővé válik egyébként ritka, kis mennyiségben előforduló cannabinoidok, másrészt olyan újfajta cannabinoidmolekulák tömegtermelése, amelyek a kendernövényben nem is képződnek. A kutatók reményei szerint ezek a cannabinoidanalógok hatékonyabbak lehetnek a régieknél, vagy újfajta terápiás hatással is bírhatnak. Mindenesetre az biztos, hogy az előállításukhoz vezető módszerek szabadalmaztathatók, márpedig, ahogy azt a már idézett Nature-cikkben az Ottawai Egyetem kannabiszszabadalmakkal foglalkozó jogásza, Jeremy de Beer elmondja: a cannabinoidtérben jelenleg egyfajta szabadalmi aranyláznak lehetünk tanúi.

A tömegtermelés előtt

A génmódosított baktériumokban (pl. Escherichia coli) azért is előnyös a cannabinoidgyártás, mert ezek az egyszerű egysejtűek közvetlenül a környezetükbe juttatják a megtermelt anyagot, amit így könnyű kivonni, és lehetővé válik a folyamatos termelés (a génmódosított gombák és zöld alga/Chlamydomonas reinhardtii sejtjeit a hatóanyag kivonása érdekében először fel kell törni). A német Farmako kutatói pedig azért fordultak egy, a tequilagyártásban használatos baktériumhoz (Zymomonas mobilis), mert kiderült, hogy az az Escherichia coli-nál jobban ellenáll a cannabinoidok antibakteriális hatásának (a kannabisz növény eredetileg a cannabinoidokat a kórokozók és a kártevők elleni védekezés részeként „fejlesztette ki”).

A biotechnológia eszközeit a kender módosítása érdekében is bevetik. A világ legnagyobb kannabiszvállalata, a kanadai Canopy Growth Corporation például 2018-ban 300 millió USA-dollárért vett meg egy olyan amerikai géneditáló céget, amely egy, a kender génállományának szerkesztésére alkalmas platformot fejlesztett ki. Itt a cél többek között olyan növény előállítása, amely nemcsak a virágában, de szárában, leveleiben is termel hatóanyagot, illetve olyan génmódosítás, amelynek révén a növény csak egyféle cannabinoidot szintetizál. Ez utóbbi viszonylag egyszerűen megoldható: a CRISPR–Cas9 génszerkesztő eszközzel kiütik azoknak az enzimeknek a génjeit, amelyek a többi molekula szintézisét eredményeznék. A növény-biotechnológusok nagy vágya továbbá a zsírban oldódó helyett vízoldékony cannabinoidok termeltetése, mert ezeket egyszerűen ki lehetne préselni a növényből, így előállításuk olyan olcsó volna, mint a cukornádból történő cukorkivonás. A torontói Trait Biosciences vállalatnak adott szabadalom szerint egyébként ezt már sikerült elérni, azonban tudományos publikációk hiányában az állítás ellenőrizhetetlen.

A biológiai hasznosulás növelése

Bár a CBD-termékeket manapság étrend-kiegészítőként forgalmazzák, a zsíroldékony cannabinoidok igen rosszul szívódnak fel a bélből: csak 4-6%-uk hasznosul (zsíros étkezés után fogyasztva 16-20%-uk), a többi a széklettel távozik. Ezért hatalmas erőkkel próbálkoznak felszívódást segítő formulációk (liposzómák, nanorészecskék, emulziók, mikrokapszulák) kifejlesztésével. A biotechnológiai fejlesztések mellett ezen a területen a legnagyobb a szabadalmak száma is. Szabadalmaztattak már orrnyálkahártyán át felszívódó készítményt, a hatóanyagot a tüdőn keresztül a szervezetbe juttató vaporizátorokat és nebulizátorokat (mivel a hatóanyag ekkor közvetlenül a vérbe jut, kiváló a biológiai hasznosulás), sőt zöldhályog ellen hatásos, szembe csöppenthető formát is. A helyi, bőrön át felszívódó készítmények a lokalizált tünetek esetében ideálisak, van már szabadalommal védett CBD-gél és mikrotűket alkalmazó tapaszos formuláció is.

Bioreaktor
Bioreaktor

Hiányzó minőség-ellenőrzés és piacfelügyelet

Magyarországon tavaly óta forgalmazhatók CBD-tartalmú készítmények az étrend-kiegészítő kategóriában, ezeket az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézetnek kell bejelenteni (THC-tartalmuk nem lehet 0,2 mg/kg-nál több); a kapható termékek speciális szabályozás hiányában igen különböző minőségűek és különböző hatóanyag-tartalmúak. Nemcsak az analitikus kontroll nem kötelező, de a hatóanyag-tartalom, az ajánlott dozírozás vagy a szavatossági idő feltüntetése sem.

Az európai uniós piacon kapható tipikus CBD-termékek minőség-ellenőrzésével az olasz Radmila Pavlovic és munkatársai próbálkoztak; az elemzett 14 termék közül kilenc esetében is lényegesen eltért a feltüntetett és a valódi CBD-tartalom (két termék esetében magasabb volt, és két termék esetében jóval a címkén feltüntetett koncentráció alatt volt; egy termék esetében fel sem tüntették a CBD-tartalmat). A hatóanyag kivonását a növényből leggyakrabban szuperkritikus CO2-extrakcióval végezték, de csak négy esetben tüntették ezt fel; három termék esetében a kivonásra használt oldószerek egészségre ártalmas maradékát is detektálni lehetett.

Szinergikus hatás kultivárok révén

Az Egyesült Államok szabadalmi hivatala a kannabisz növény nemesítéséhez köthető szabadalmakat is kiad, ami azért problémás, mert a termesztéssel kapcsolatos tiltások miatt a nemesítés az elmúlt években nem nyilvánosan zajlott, így nehéz megállapítani, hogy egy-egy kérelem valóban újdonságot takar-e. Az innováció és a biológiai diverzitás csökkenésétől tartó, kisebb kannabisztermesztők ezért létrehoztak egy nyilvános adatbázist, amelybe a létező kannabiszfajták kémiai és genetikai profiljait kezdték gyűjteni (Open Cannabis Project/OCP). Bár az adatokkal bizonyítani lehetne, hogy egy-egy szabadalmi kérelem már meglévő fajtára vonatkozik, ezért érvénytelen, mégis miután az OCP egyik alapítója gyanúba keveredett, hogy üzletel az információval, bezárták a kezdeményezést.

Márpedig a cannabinoidkutatók jelentős része szerint valójában a nemesített növényfajták (kultivár) jelenthetnék az igazi áttörést a precíziós cannabinoidgyógyászatban. A kendernek jelenleg 2000 körüli kultivárja ismert, ezek a termesztési, időjárási viszonyokkal is összefüggésben mind sajátos cannabinoidprofillal bírnak: egyedi bennük a létrejött hatóanyagok fajtája, mennyisége, aránya, így személyre szabott terápiát biztosíthatnának. Mivel a bennük lévő különböző cannabinoidok kiegészítik a pozitív, és ellensúlyozzák egymás negatív hatását (entourage effect), az eltérő hatóanyag-profilú fajták más-más kórképek esetén lehetnek hatékonyak. A THC-t és a CBT-t, valamint az emberi szervezetben termelődő endokannabinoidok és a cannabinoidreceptorok egy részét is felfedező izraeli kémikus, Raphael Mechoulam szerint ez a cannabinoidok közötti szinergikus hatás az egyes hatóanyagok önálló használata helyett a növényi készítmények alkalmazása felé billenti a mérleget. Márpedig – mivel az endokannabinoid-rendszer az emberi szervezet majd minden folyamatában részt vesz, így pl. közreműködik az étvágy, a memória, az éberség, az immunrendszer, a csontosodás, a sejtvédelem, a sejtosztódás és a szaporodás, a testsúly és a hangulat szabályozásában – a cannabinoidok orvosi felhasználási lehetőségeinek száma szinte végtelen. A várakozások szerint a közeljövőben óriásira táguló cannabinoidpiacon megtalálhatja a helyét gyógyszervállalat, biotechnológiai cég, kendertermesztő és étrend-kiegészítőt gyártó egyaránt.

Dr. Kazai Anita
a szerző cikkei

hirdetés
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés
hirdetés

Kiadónk társoldalai

hirdetés